Research

Evolution of homeostasis

Homeostasis is a fundamental characteristic of many biological systems that allow to keep a variable of interest within its functional value regardless of environmental perturbations. Our objective is to identify and characterize mechanisms of homeostatic control generated by in silico evolution.

La homeostasis es una característica fundamental de muchos sistemas biológicos que permite mantener una variable de interés en su valor funcional frente a perturbaciones ambientales. Nuestro objetivo es identificar y caracterizar mecanismos de control homeostático producidos por evolución in silico.

Gómez-Schiavon & El-samad (2022). CoRa –A general approach for quantifying biological feedback control. PNAS 119(36):e2206825119.
doi: 10.1073/pnas.2206825119 (bioRxiv preprint. doi:  10.1101/2020.10.09.334078)

Chevalier & Gómez-Schiavon et al. (2019). Design and analysis of a Proportional-Integral-Derivative controller with biological molecules. Cell Systems, 9, 338–353. doi: 10.1016/j.cels.2019.08.010 (bioRxiv preprint. doi: 10.1101/303545)

Mecanismos de control homeostático producidos por evolución in silico

Homeostatic control mechanisms emerging through in silico evolution

La evolución in silico puede ser usada para revelar propiedades emergentes de los circuitos de regulación génica, así como informar los mecanismos subyacentes. Nosotros hipotetizamos que la evolución ha encontrado soluciones alternativas para alcanzar las mismas funcionalidades de control de los sistemas ingenieriles, sin tener las mismas restricciones. En este proyecto desarrollaremos un algoritmo de evolución in silico para explorar de novo el espacio de soluciones para el control por retroalimentación en un contexto que incluya el ruido bioquímico, la dilución y funciones saturables, como se espera en el ambiente celular. Proponemos que simulando el proceso evolutivo que selecciona homeostasis o robustez nos indicará estrategias de control por retroalimentación específicas para el contexto biológico y evolutivamente plausibles. Estas estrategias pueden entonces ser caracterizadas y comparadas con los diseños inspirados en la ingeniería que se han propuesto en la literatura.

In silico evolution can be used to uncover emergent properties of gene regulatory circuits, as well as to inform the underlying mechanism. We hypothesize that evolution has found alternative solutions to accomplish the same control functionalities achieved by engineered systems, without relying on the same restrictions. In this project, we will develop an in silico evolution pipeline to explore de novo the solution space for feedback control in a context that includes biochemical noise, dilution and saturating functions, as expected in the cellular environment. We propose that simulating the evolutionary process selecting for homeostasis or robustness will pinpoint biological-specific, evolutionary-plausible feedback control strategies. These strategies will then be characterized and compared to engineering-inspired designs that had been proposed in the literature.

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*Únicamente interesados en estudiar un doctorado. Convocatoria aquí.

CoRa y el efecto del ruido bioquímico

CoRa and the biochemical noise

CoRa es una aproximación general para cuantificar el control por retroalimentación en sistemas biológicos, la propiedad responsable de la homeostasis. Como fue propuesto originalmente, CoRa evalúa el control en el estado estacionario determinista del sistema de interés. Sin embargo, el ruido bioquímico está presente ubicuamente en los sistemas moleculares. En este proyecto buscamos expandir las aplicaciones de CoRa para considerar el efecto del ruido bioquímico intrínseco mientras evalúa un mecanismo de control por retroalimentación. Esta versión mejorada de CoRa nos permitirá determinar las propiedades de los mecanismos de control relevantes en un contexto celular.

CoRa is a general approach to quantify feedback control in biological systems, the property responsible for homeostasis. As originally proposed, CoRa evaluates control at the deterministic steady state solution of the system of interes. Nevertheless, biochemical noise is ubiquitously present in molecular systems. In this project we aim to expand CoRa’s applicability to consider the intrinsic biochemical noise effect when evaluating a feedback control mechanism performance. This improved version of CoRa will allow us to determine the relevant properties of feedback control mechanisms in a cellular context.

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Patrones de comportamiento de los mecanismos de control homeostático

Behavioral signatures of homeostatic control mechanisms

CoRa –una aproximación matemática para cuantificar la contribución de un mecanismo de control biológico por retroalimentación– puede ser usada para evaluar sistemáticamente el comportamiento del control en diversos motivos de control por retroalimentación (e.g. propuestos en la literatura, inspirados por diseños ingenieriles). En este proyecto proponemos usar estos datos para identificar patrones de comportamientos asociados con mecanismos específicos. Para esto, estamos desarrollando un algoritmo para detectar grupos únicos de curvas de CoRa que caracterizan los diversos motivos de los diseños inspirados en la ingeniería. Los patrones de comportamientos detectados nos permitirán entender mejor las propiedades de cada motivo, así cómo inferir el mecanismo de control responsable de la homeostasis en redes más complejas.

CoRa –a mathematical approach that quantifies the contribution of a biological feedback control mechanism– can be used to systematically evaluate the control performance of diverse feedback control motifs (e.g. proposed in the literature, inspired by engineering designs). In this project we propose using this data to identify signature behaviors associated with specific mechanisms. For this, we are developing a pipeline to detect unique sets of CoRa curves that characterize diverse motifs from engineering-inspired designs. The resulting signature behaviors will allow us to better understand the properties of each motif, as well as to infer the control mechanisms responsible for the homeostasis in more complex networks.

TRABAJO POR: Emiliano Sánchez (Marzo 2021 – presente).

CoRa y la dinámica de la respuesta a una perturbación

CoRa and the dynamic of the response to a perturbation

CoRa es una aproximación general para cuantificar el control por retroalimentación en sistemas biológicos, la propiedad responsable de la homeostasis. Como fue propuesto originalmente, CoRa evalúa el control en el estado estacionario determinista del sistema de interés. Sin embargo, la respuesta inicial a una perturbación puede presentar largos picos o puede tomar demasiado tiempo para relajarse de vuelta a su estado estacionario, imponiendo costos adicionales al organismo. En este proyecto buscamos expandir las aplicaciones de CoRa para considerar el efecto de la dinámica de la respuesta a la perturbación mientras evaluamos el potencial homeostático de un sistema específico. Esta versión mejorada de CoRa nos permitirá determinar las propiedades de los mecanismos de control relevantes en un contexto celular. En particular, esperamos que esta versión mejorada de CoRa permita a su vez evaluar sistemas fuera del estado estacionario, e.g. sistemas oscilatorios.

CoRa is a general approach to quantify feedback control in biological systems, the property responsible for homeostasis. As originally proposed, CoRa evaluates control at the deterministic steady state solution of the system of interes. Nevertheless, the initial response to a perturbation might present large overshoots or it might take too long to relax back to the steady state, imposing additional costs to the organisms. In this project we aim to expand CoRa’s applicability to consider the dynamics of the response to the perturbation when evaluating the homeostatic potential of a specific system. This improved version of CoRa will allow us to determine the relevant dynamic and regulatory properties of the feedback control mechanisms in a cellular context. In particular, we expect this improved version of CoRa to be able to also evaluate systems outside the steady state, e.g. oscillatory systems.

TRABAJO POR: Athena Tamayo (Julio 2022 – presente).

Control homeostático en el oscilador metabólico en la biopelícula de Bacillus subtilis

Homeostatic control in the metabolic oscillator in Bacillus subtilis biofilm

Colonias de bacterias de Bacillus subtilis forman de manera natural biopelículas, estructuras que confieren resistencia a cambios ambientales al mantener a los individuos en el interior de la biopelícula protegidos (e.g. de antibióticos). Estas colonias son capaces de expandirse gracias a un oscilador metabólico emergente, el cuál permite que los nutrientes alcancen el interior de la biopelícula. Proponemos que este oscilador trabaja efectivamente como un mecanismo de control por retroalimentación. En este proyecto desarrollaremos un modelo mecanístico del circuito de regulación de este oscilador metabólico y evaluaremos su potencial de control usando la versión extendida de CoRa (actualmente bajo desarrollo).

Bacterial colonies of Bacillus subtilis naturally form biofilms, which confers them with resistance to environmental changes by keeping the individuals in the interior of the biofilm protected (e.g. from antibiotics). These colonies are able to expand thanks to an emerging metabolic oscillator, which allows nutrients to reach the interior of the biofilm. We propose that this oscillator is effectively working as a feedback control mechanism. In this project we will develop a mechanistic model of the regulatory circuit of this metabolic oscillator, and evaluate its control potential using the expanding version of CoRa (currently under development).

TRABAJO POR: Athena Tamayo (Julio 2022 – presente).



Evolution of adaptive variation

Adaptive variation is an evolutionary strategy where an organism confronts the environmental uncertainty generating phenotypic diversity either at the temporal scale in the individual or at the population scale between individuals. We want to identify the evolutionary conditions that allow for the emergence and persistence of this phenomenon.

La variación adaptativa es una estrategia evolutiva donde un organismo enfrenta la incertidumbre del ambiente generando diversidad fenotípica tanto a nivel temporal en el individuo como a nivel poblacional entre individuos. Queremos identificar las condiciones evolutivas que permiten la aparición y persistencia de este fenómeno.

Gómez-Schiavon & Buchler (2019). Epigenetic switching as a strategy for quick adaptation while attenuating biochemical noise. PLoS Computational Biology 15(10): e1007364. doi: 10.1371/journal.pcbi.1007364 (bioRxiv preprint. doi: 10.1101/072199)

Evolución de oscilaciones en competencia con switches epigenéticos

Evolution of oscillations competition with epigenetic switches

Existen diferentes mecanismos para generar diversidad fenotípica, entre ellos las oscilaciones y los switches epigenéticos (biestabilidad). En este proyecto buscamos entender la ventaja evolutiva de estos mecanismos como estrategias para lidiar con ambientes fluctuantes. Para ello se desarrolló un modelo de un circuito de regulación con retroalimentación negativa y positiva capaz de mostrar oscilaciones o biestabilidad dependiendo de los parámetros bioquímicos. Dicho modelo se caracterizó tanto en el contexto determinista como estocástico. El siguiente paso es evaluar las condiciones evolutivas que llevan a la selección de oscilaciones en ambientes fluctuantes, cuando dicho mecanismo está en competencia con los switches epigenéticos así como la adaptación genética.

There are different mechanisms to generate phenotypic diversity, among those oscillations and epigenetic switches (bistability). In this project we aim to understand the evolutionary advantage of these mechanisms to deal with fluctuating environments. For this, we developed a model of a gene regulatory circuit with positive and negative feedback capable of displaying oscillations or bistability depending on the biochemical parameter values. This model was characterized in the deterministic as well as the stochastic context. The next step is to evaluate the evolutionary conditions that drive the selection of oscillations in fluctuating environments, when this mechanism is in competition with epigenetic switches as well as genetic adaptation.

TRABAJO PREVIO: Sophia Orozco (Marzo 2021 – Agosto 2022; graduada con honores).

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Evolución de plasticidad en competencia con switches epigenéticos

Evolution of plasticity competition with epigenetic switches

Los switches epigenéticos pueden no ser completamente estocásticos e implementar algún grado de plasticidad para aprovechar la información ambiental. En este proyecto buscamos entender la ventaja evolutiva de la plasticidad como estrategia para lidiar con ambientes fluctuantes, tomando en cuenta el costo asociado y la incertidumbre en las señales ambientales. Para ello se desarrolló un modelo de un circuito de regulación con retroalimentación positiva y señalización ambiental, el cuál es capaz de mostrar switching epigenético con cierto grado de plasticidad dependiendo de los parámetros bioquímicos. Dicho modelo se caracterizó tanto en el contexto determinista como estocástico. El siguiente paso es evaluar las condiciones evolutivas que llevan a la selección de plasticidad en ambientes fluctuantes, cuando dicho mecanismo está en competencia con los switches epigenéticos puramente estocásticos así como la adaptación genética.

Epigenetic switches might not work completely stochastically by implementing some degree of plasticity in order to take advantage of the environmental information. In this project we aim to understand the evolutionary advantage of plasticity as a strategy to deal with fluctuating environments, considering the associated cost and the uncertainty of the environmental signal. For this, we developed a model of a gene regulatory circuit with positive feedback and environmental signaling capable of displaying epigenetic switching with some degree of plasticity depending on the biochemical parameter values. This model was characterized in the deterministic as well as the stochastic context. The next step is to evaluate the evolutionary conditions that drive the selection of plasticity in fluctuating environments, when this mechanism is in competition with purely stochastic epigenetic switches as well as genetic adaptation.

TRABAJO PREVIO: Cristina Sotomayor (Marzo 2021 – Marzo 2022).

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Propiedades emergentes del ruido: bursting vs switching

Noise emergent properties: bursting vs switching

Sistemas con retroalimentación pueden presentar comportamientos emergentes en la presencia del ruido bioquímico que no pueden ser previstos por un modelo determinista, como dinámicas “tipo oscilatorias” o “tipo switching” en sistemas monoestables. En este proyecto nos enfocamos en el caso “tipo switching”, buscando entender cómo este fenómeno se diferencia del conocido “bursting transcripcional”. Para ello comparamos tres circuitos genéticos: (1) con retroalimentación positiva, pudiendo mostrar biestabilidad; (2) con dos estados discretos del promotor, pudiendo mostrar “bursting transcripcional”; y (3) tanto con retroalimentación positiva así como dos estados discretos del promotor, pudiendo mostrar ambas propiedades. Los tres modelos pueden tener dinámica “tipo switching”, resultando en distribuciones bimodales de la expresión del gen regulado. Al comparar dichas distribuciones en condiciones análogas buscamos entender qué propiedades caracterizan a una propiedad emergente del ruido de la otra, así como sus posibles ventajas funcionales.

Feedback systems can display emergent behavior in the presence of biochemical noise that cannot be predicted through deterministic modeling, like “oscillatory-like” or “switching-like” dynamics in monostable systems. In this project we focus on the “switching-like” case, aiming to understand how this phenomenon differentiates from the well-known “transcriptional bursting”. For this, we compare three gene circuits: (1) with positive feedback, capable of displaying bistability; (2) with two discrete states for the promoter, capable of displaying “transcriptional bursting”; and (3) with both positive feedback and two discrete states for the promoter, capable of displaying both properties. The three models can have “switching-like” dynamics, resulting in bimodal distributions of the expression of the related gene. By comparing these distributions in analogous conditions, we aim to understand which properties characterize one noise emergent property from the other, as well as their potential functional advantages.

TRABAJO POR: Cristina Sotomayor (Marzo 2022 – presente).

Robustez evolutiva del reloj circadiano en Neurospora crassa

Evolutionary robustness of the circadian clock in Neurospora crassa

Los ritmos circadianos son cambios físicos, mentales o conductuales que siguen un ciclo de 24 horas. Estos procesos naturales responden, principalmente, a la luz y la oscuridad, y afectan a la mayoría de seres vivos, incluidos los animales, las plantas y los microbios. Uno de los organismos más estudiados por su ciclo circadiano es Neurospora crassa, un hongo de fácil cultivo y estudio. En este proyecto buscamos evaluar la robustez del circuito de regulación del reloj circadiano de Neurospora (establecido por la literatura científica) mediante evolución in silico. A partir de los modelos reportados en la literatura, se desarrolló un modelo mecanístico tomando en cuenta la retroalimentación negativa entre la proteína frequency (FRQ) y el complejo white collar (WCC), y la retroalimentación negativa entre la proteína VIVID (VVD) y el complejo WCC activado por luz, la cuál da mejor respuesta a luz y mayor robustez al oscilador. En total el modelo cuenta con 15 especies y 39 reacciones bioquímicas, y está siendo caracterizado tanto en el contexto determinista (resolviendo el sistema de ecuaciones ordinarias) como estocástico (usando el algoritmo de Gillespie). Posteriormente, evaluaremos la ventaja selectiva de dicho circuito mediante evolución in silico, permitiendo la aparición de novo de mutaciones y en diferentes condiciones ambientales (e.g. ciclos de día y noche vs completa oscuridad).

Circadian rhythms are physical, mental or behavioral changes that follow a 24-hour cycle. These natural processes respond mainly to light and dark, and affect the majority of organisms, including animals, plants and microbes. One of the most studied organisms for its circadian cycle is Neurospora crassa, an easy to culture and to study fungus. In this project we aim to evaluate the robustness of the gene regulatory circuit of the circadian clock in Neurospora (according to the scientific literature) through in silico evolution. From the models reported in the literature, we have developed a mechanistic model taking in account the negative feedback between the protein frequency (FRQ) and the complex white collar (WCC), and the negative feedback between the protein VIVID (VVD) and the complex WCC activated by light, which gives a better response to light and higher robustness for the oscillator. In total, the model includes 15 species and 39 biochemical reactions, and it is being characterized both in the deterministic context (solving the differential equations system) and in the stochastic context (using the Gillespie algorithm). Later, we will evaluate the selective advantage of this circuit through in silico evolution, allowing the de novo emergence of mutations and in diverse environmental conditions (e.g. day/night cycles vs only dark).

TRABAJO POR: Emmanuel Hernández (Abril 2022 – presente)

Switching epigenético en el modelo reostático de MITF en melanoma

Epigenetic switching in the MITF rheostatic model in melanoma

El circuito de regulación de MITF/BRN2 es responsable de la transición reversible entre el fenotipo proliferativo e invasivo de las células de melanoma en respuesta a estímulos externos e internos. Este sistema es un ejemplo de un switch epigenético. En este proyecto buscamos entender las propiedades dinámicas de este switch epigenético, lo cuál contribuirá a un mejor entendimiento de la progresión metastásica del melanoma. Hemos desarrollado un modelo mecanístico del circuito de regulación de MITF/BRN2 a partir de la literatura, y actualmente estamos caracterizando dicho modelo en el contexto determinista y estocástico. A partir de nuestras observaciones, esperamos proponer experimentos específicos para validar nuestro entendimiento del sistema.

The MITF/BRN2 regulatory circuit is responsible for the reversible transition between the proliferative and invasive phenotypes of the melanoma cells in response to external and internal stimulus. This system is an example of an epigenetic switch. In this project we aim to understand the dynamic properties of this epigenetic switch, which will contribute to a better understanding of the progression of metastasis in melanoma. We have developed a mechanistic model of the MITF/BRN2 regulatory circuit from the literature, and currently we are characterizing this model in the deterministic and stochastic context. From the resulting observations, we expect to propose specific experiments to validate our understanding of this system.

TRABAJO POR: Isabel Montejano (Julio 2022 – presente).